Trials clinici: anche i farmaci fanno gli esami

Breviario sulle fasi di sperimentazione necessarie all’impiego terapeutico di un farmaco

Nessuno nasce imparato, e anche le sostanze a uso farmaceutico devono passare degli esami prima di essere approvate. Questi test si chiamano trials e si distinguono in preclinici e clinici. Qual è la differenza? Come si effettuano? In che modo si superano?

Sperimentazione preclinica

I trials preclinici rappresentano le scuole d’infanzia di un farmaco: qui questo si approccia infatti a dei sistemi biologici più semplici da valutare rispetto a quello umano. I primi studi sono quelli in vitro, in cui la sostanza in questione viene “collaudata” in laboratorio su colture cellulari o microorganismi per verificarne il potenziale terapeutico. Quando questo è accertato si ha una buona ragione (in gergo si dice “il razionale”) per testare in vivo, dapprima su modelli animali.

Gli studi in vivo permettono di comprendere due aspetti fondamentali:

• la tossicità della sostanza, quantizzandone il rischio associato all’assunzione;
• la sua farmacocinetica, ovvero l’insieme dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (ADME) nell’organismo.

Gli animali da laboratorio su cui vengono testate le sostanze di futuro utilizzo farmaceutico sono roditori (topi e ratti). Il loro impiego, spesso contestato per ragioni etiche, è fondamentale ai fini della ricerca in quanto rappresentano un modello in miniatura della fisiologia umana. Inoltre si tratta di animali prolifici e longevi (vivono dai 18 ai 24 mesi) e quindi adatti a studi di lungo termine: ciò è essenziale per stabilire le dosi terapeutiche giornaliere (ADI: acceptable daily intake) e quelle tossiche (MTD: massima dose tollerata) in modo da evitare gravissime conseguenze sull’uomo.
È in questa fase che si valutano anche la potenziale teratogenicità, ovvero la possibilità di indurre malformazioni nel feto se la somministrazione avviene durante la gravidanza, e la cancerogenicità, cioè l’eventuale insorgenza di tumori farmaco-indotti.

Sperimentazione clinica

Con i trials clinici il farmaco arriva per la prima volta all’uomo somministrato nelle dosi ricavate dai test preclinici. Nelle quattro fasi cliniche si valutano:

• l’efficacia del farmaco, quindi la sua effettiva utilità terapeutica;
• la sua sicurezza, in quanto si monitorano e registrano gli effetti collaterali ad esso associati.

Fase 1

Dura un anno e coinvolge meno di 100 volontari sani, che vengono convocati in centri specializzati.
Perché volontari? La scelta di sottoporsi a un farmaco sperimentale dev’essere libera.
Perché sani? In questa fase viene valutata unicamente la sicurezza, non l’efficacia su una malattia. Ci sono delle eccezioni a questo, ad esempio quando si testano farmaci antitumorali. Somministrare un antitumorale a un volontario sano non sarebbe etico, perché spesso il meccanismo d’azione di questo tipo di farmaci si basa sull’induzione di modificazioni sul DNA, e quindi si potrebbero indurre neoplasie in un soggetto sano. Discorso analogo è quello degli immunosoppressori, che sopprimerebbero il sistema immunitario esponendo maggiormente a infezioni.

Fase 2

Dura 2 anni e coinvolge circa 200 – 300 pazienti affetti dalla patologia d’interesse, quindi testa anche l’efficacia oltre che la sicurezza. I soggetti vengono suddivisi in gruppi, a ciascuno dei quali viene somministrata una dose diversa del farmaco (tra quelle tollerate!) o, quando eticamente possibile, un placebo, cioè una sostanza inattiva. Negli studi in cieco né i pazienti (studi in cieco) né lo sperimentatore (studi in doppio cieco) conoscono il trattamento assegnato, in quelli in aperto invece sì. Un’altra distinzione è tra gli studi a due braccia, in cui vengono somministrati il farmaco di riferimento per la patologia d’interesse (gold standard) e quello sperimentale, e quelli a tre braccia in cui si aggiunge un terzo gruppo che assume il placebo.

Fase 3

Il farmaco raggiunge finalmente il grande pubblico e viene testato su circa 3000 persone monitorate in 3-4 anni di trattamento. Questa fase cruciale precede l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte degli organi competenti, nel nostro caso l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) o la Commissione Europea. Si monitorano le reazioni avverse comuni (che riguardano 1 paziente su 100) e non comuni (1/1000) ma non si arrivano a verificare quelle rare (1/10.000) e molto rare (1/100.000) per le quali bisognerà attendere la fase 4.

Fase 4

È cosiddetta fase post-marketing. Il farmaco è già entrato in commercio e se ne valutano gli effetti collaterali sulla popolazione globale.

E allora i vaccini anti-Covid? Rito abbreviato?

Conti alla mano: tra sperimentazioni precliniche e cliniche un farmaco richiede minimo dieci anni dall’ideazione all’impiego terapeutico. Allora i vaccini sviluppati in tempo record contro il Covid-19 hanno saltato alcuni trials? Nella nostra metafora scolastica ciò significherebbe che sono dei farmaci poco istruiti, e quindi meno sicuri! In realtà è l’inverso, si tratta di veri e propri secchioni che in quanto efficienti e utili alla società hanno potuto accelerare la carriera benché più giovani del solito in modo da poter subito “lavorare”.

Com’è successo?

• Meno perdite di tempo per la ricerca di fondi: un farmaco che limita la diffusione di una pandemia ha tutta l’attenzione internazionale necessaria al suo finanziamento;

• Esperienze pregresse: gli studi precedenti sui coronavirus responsabili di SARS e MERS hanno permesso di sviluppare tecniche efficaci per la realizzazione di un vaccino adeguato, ovvero il metodo a mRNA (vaccino Pfizer e Moderna) e quello del vettore virale (vaccino Astrazeneca);

• Accesso immediato a strutture affiliate e pazienti: se in altre circostanze è complesso trovare ospedali e università che accettino di prendere in carico la sperimentazione, così come pazienti su cui testare i farmaci, l’enorme numero di casi da Covid-19 ha invece velocizzato anche su questo fronte;

• Fasi cliniche 1 e 2 condotte contemporaneamente: questo ha permesso di risparmiare altri 6 mesi. Se in fase 1 fossero state rilevate pericolose reazioni avverse, entrambi i trials sarebbero stati sospesi.

• Rapida valutazione delle autorità: l’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) e per gli USA l’FDA (Food and Drug Administration) hanno letto immediatamente i fascicoli sui vaccini provvedendo, grazie ai buoni risultati ottenuti in clinica, alla loro approvazione.

Per saperne di più:
Vaccino: istruzioni per l’uso
La sperimentazione clinica dei farmaci – Agenzia Italiana del Farmaco
Comirnaty (BNT162b2), il primo vaccino contro il COVID-19 approvato in Europa e in Italia– Istituto Superiore di Sanità
Il tempo per formulare un vaccino è stato troppo breve? – Chimica farmaceutica in pillole
mRNA-1273, il vaccino sviluppato da Moderna– Istituto Superiore di Sanità

(Immagine di copertina: photo by National Cancer Institute on Unsplash)