Farmaci anti-Covid: vecchie strategie vincenti

L’emergenza Covid-19 ci obbliga al progresso scientifico, ma è anche utile riconsiderare alcuni farmaci preesistenti che potrebbero combattere il virus

L’emergenza Covid-19 verrà contenuta efficacemente quando la popolazione potrà accedere a quello che ormai è il sacro Graal del 2020: un vaccino adeguato.
Mentre le ricerche procedono alacremente, spronate da un crescente stress sia sanitario che mediatico, i medici hanno dovuto affrontare il problema più immediato di trovare cure per i pazienti ospedalizzati. Quali farmaci già esistenti in commercio hanno utilizzato, e perché?

Clorochina: quando l’invadenza premia

La clorochina ed il suo derivato idrossiclorochina sono farmaci antimalarici, perché dunque utilizzarli contro un virus?
La malaria è una malattia causata da plasmodi (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae); clorochina e congeneri agiscono su di essi introducendosi in piccole strutture al loro interno note come vacuoli del cibo.
I plasmodi infettano l’uomo nutrendosi dell’emoglobina del suo sangue (sono perciò detti ematofagi); in questo processo rilasciano l’eme, un componente dell’emoglobina che è tossico per loro. L’eme viene detossificato nei vacuoli del cibo: è su questo processo che intervengono la clorochina ed i suoi simili.

Si tratta dunque di farmaci in grado di penetrare in piccolissimi organelli intracellulari, e quindi, in potenza, di agire anche sui virus. È quanto è avvenuto in cellule renali infettate, in vitro, da Covid-19; in quest’ambito si è visto che la clorochina riesce ad agire già a basse dosi. Probabilmente il meccanismo d’azione è dato dall’inibizione della fase endosomiale, che è la fase di fusione del virus con la cellula ospite, poiché si crea un ambiente basico nocivo per il virus.

La clorochina, come le altre chinoline antimalariche, può dare gravi effetti collaterali: prima di usarla è necessario ottenere il consenso informato del paziente; questi inoltre non può utilizzarla senza prescrizione medica.

Azitromicina: antibiotico e non solo

Quando ne abusiamo non ci viene detto altro: non prendere antibiotici, l’infezione potrebbe essere virale! Perché quindi usare un antibiotico pur sapendo che il virus c’è?

Il dubbio è meno amletico di quanto sembri: le infezioni virali gravi sono generalmente immunodeprimenti, cioè indeboliscono il sistema immunitario, per cui è possibile incorrere in co-infezioni di natura batterica che potrebbero aggravare il quadro clinico del paziente.

L’azitromicina, che appartiene alla famiglia antimicrobica dei macrolidi, viene somministrata per ridurre le polmoniti da pneumococco associate a Covid.
Un altro razionale d’impiego, dimostrato sia in vitro (cioè in colture cellulari di laboratorio) che in vivo (cioè su cellule vive), è che l’azitromicina modula l’immunità limitando la grave infiammazione che causa complicazioni da Coronavirus.

Un dato positivo è che una terapia che include azitromicina oltre ad altri antibiotici può ridurre l’uso di ventilatori meccanici, e quindi risparmiare preziosi tempo e risorse. D’altro canto, però, pare non ridurre significativamente la mortalità.

Lopinavir/ritonavir: togliere al virus l’ora del bricolage

I virus come Covid sanno essere sia creativi che pigri. Sintetizzano tutte le proteine di cui necessitano in un unico precursore che poi tagliano (per riottenerle) usando enzimi chiamati proteasi. Lopinavir e ritonavir agiscono proprio contro le proteasi virali, in assenza delle quali il virus non è in grado di replicarsi e quindi di fare l’unica cosa che deve: essere infettivo.

Il loro impiego classico è contro l’HIV, il virus che causa l’AIDS. Come Covid, l’HIV è un virus il cui genoma è costituito da RNA, ma per diversi altri aspetti essi sono molto differenti.

I due farmaci vengono usualmente accoppiati per una ragione pratica: ritonavir, con un certo eroismo, si “sacrifica” per migliorare il metabolismo di lopinavir il quale, in sua assenza, avrebbe emivita molto breve e quindi ridotta efficacia.

Possiamo ritenerci soddisfatti? Come spesso ci insegna la farmacologia: sì, ma non del tutto. La combinazione è efficace in pazienti con un quadro lieve ed è sconsigliabile co-somministrare idrossiclorochina e azitromicina per ragioni di sicurezza.

Altri esempi di inibitori di proteasi sono darunavir/cobicistat (anch’essi usati contro l’HIV), che hanno una migliore tollerabilità di lopinavir/ritonavir. Sul loro impiego sono ancora in corso studi in Cina.

Eparine a basso peso molecolare: migliorare una situazione grave

L’infezione da Covid-19 segue tre fasi ormai ben clinicamente distinte:

1. Infezione virale propriamente detta: il virus entra nelle cellule e lì si replica. A questo livello agiscono gli antivirali in supporto ai quali, come abbiamo visto, si possono usare clorochina ed idrossiclorochina, azitromicina, lopinavir/ritonavir ed altri.
   
2. Polmonite interstiziale: si tratta di una complicazione molto comune dovuta al virus ma soprattutto ad una risposta immunitaria eccessiva da parte dell’organismo, il quale scatena una guerra che più che difenderlo lo lede. Si hanno così delle alterazioni morfologiche e funzionali a livello polmonare le quali sono ben visibili alla TAC.
   
3. Vasculopatia: è una sofferenza a livello dei vasi polmonari che deriva dall’imponente infiammazione di cui sopra. Può accadere infatti che le molecole infiammatorie causino trombi, ovvero occlusioni, determinando anche quadri gravi ed irreversibili.

Le eparine a basso peso molecolare (seleparina, enoxaparina) sono farmaci anticoagulanti indiretti utili sia nella seconda che nella terza fase dell’infezione. Proteggono infatti dal rischio trombo-embolico in quanto fluidificano il sangue. Secondo studi clinici (sebbene controversi) condotti a Wuhan, sarebbero in grado di migliorare la sopravvivenza al Covid-19.

Non ce lo dicono?

Tutto qui? Dove sono gli altri farmaci di cui avete letto negli ultimi tempi? Quel tocilizumab di cui si è sentito tanto parlare?
L’assenza di tali farmaci in questo articolo si spiega con una ragione semplice: la loro approvazione come anti-Covid non è ancora ufficiale.

In una situazione urgente come quella cui il Coronavirus ci costringe, non possiamo accorciare i tempi senza correre rischi.
Si tenta quindi di fare affidamento, come abbiamo visto, ad esperienze pregresse, a farmaci di cui già conosciamo gli effetti collaterali, ma per cui c’è comunque bisogno di un’attenta osservazione per un impiego diverso dal loro solito (si parla di uso off-label).

Questo compito in Italia è affidato all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): essa si coordina con il network europeo delle Autorità Competenti e si aggiorna costantemente sui medicinali in sviluppo e su quelli già noti.
Prima che gli organi ufficiali proferiscano parola riguardo a ulteriori farmaci c’è da compiere un’azione a cui siamo ormai abituati: aspettare.

Per saperne di più:
Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19
Situazione mondiale Coronavirus
Metodologia SIR e la curva dei contagi

(Immagine di copertina: photo by Volodymyr Hryshchenko on Unsplash)